28 мая 2017 года состоялся первый полёт самолёта МС-21. Борт 73051 поднялся в воздух на аэродроме Иркутского авиазавода, полёт продолжался 30 минут. Самолёт пилотировал экипаж в составе лётчика-испытателя, Героя России Олега Кононенко и лётчика-испытателя, Героя России Романа Таскаева.
На начальном этапе в конструкции самолёта применялись зарубежные агрегаты и системы. В иностранном облике завершить сертификацию и начать коммерческие перевозки рассчитывали в 2019/2020 годах. Но введение санкционных ограничений против России повлияло на проект, и сроки неоднократно сдвигались, однако работы по самолёту не останавливались. В рамках программы импортозамещения порядка 80 процентов наименований оборудования и систем были заменены на российские аналоги.
Исполнительный директор госкорпорации «Ростех» Олег Евтушенко отметил, что МС-21 стал символом устойчивости к санкционному давлению. На самолёте установлены двигатели ПД-14, композитное крыло изготовлено полностью из российских ПКМ. Для сухой выкладки углеволокна в Южно-Российском государственном политехническом университете имени М.И. Платова в Новочеркасске разработано оборудование, которое является одним из ключевых систем в производстве крыла МС-21.
К производству самолёта привлечены предприятия из многих регионов страны: ключевые комплектующие и узлы лайнера с высокой степенью локализации, без участия иностранных поставщиков производятся в Иркутске, Ульяновске, Перми, Нижнем Новгороде, Воронеже, Казани, Москве, Санкт-Петербурге, Саратове, Дубне, Татарстане и Ростовской области.
Весной 2025 года опытный образец МС-21 б/н 73055 с частичной заменой иностранных комплектующих выполнил программу заводских доводочных испытаний и перелетел из Иркутска в Жуковский, где пройдут сертификационные испытания самолёта. Летом к нему присоединится полностью импортозамещённый борт 73057. Сертификационные испытания продлятся до осени 2026 года. По их завершению начнутся поставки воздушных судов авиаперевозчикам.